Mechanismus alergické reakce

Co je alergická reakce

Alergická reakce je patologická, přehnaná odpověď imunitního systému na původně neškodný environmentální antigen (alergen). Vychází z poruchy imunologické tolerance a přesměrování imunitních drah tak, že dochází k produkci specifických protilátek nebo T-lymfocytové odpovědi, která vede k zánětu a poškození tkání. Klinické manifestace sahají od rinokonjunktivitidy a urtikárie po závažnou anafylaxi.

Základní imunologické pojmy

• Alergen: antigen schopný vyvolat alergickou senzibilizaci; často proteiny s proteázovou aktivitou nebo stabilní pylové/roztočové proteiny.
• Atopie: genetická predispozice tvořit specifické IgE protilátky a rozvíjet alergická onemocnění (astma, rinitida, atopický ekzém).
• Tolerance: imunologický stav, ve kterém se na expozici antigenu nevyvíjí škodlivá odpověď (role Treg, IL-10, TGF-β).
• Hypersenzitivita: nepřiměřená imunitní odpověď; rozlišujeme typy I–IV podle Coombse a Gella.

Typy hypersenzitivity a jejich mechanismy

• Typ I (imediátní, IgE-mediovaná): klíčový pro většinu „alergií“ (pylová alergie, potravinová anafylaxe, kopřivka). Zúčastňují se IgE, žírné buňky, bazofily, eozinofily.
• Typ II (cytotoxická, IgG/IgM-mediovaná): protilátky proti buněčným strukturám vedou k lyzi (např. léčivy indukovaná hemolýza); spíše léčivy vyvolané reakce.
• Typ III (imunitní komplexy): ukládáním cirkulujících komplexů Ag-Ab vzniká vaskulitida či sérová nemoc.
• Typ IV (opožděná, T-buněčná): reakce zprostředkovaná T-lymfocyty (kontaktní dermatitida na nikl, jedovatý břečťan; léčivy indukované exantémy).

Fáze IgE-mediované alergie: senzibilizace a elicitační fáze

IgE-mediovaná alergie probíhá ve dvou klíčových fázích – nejprve senzibilizace, poté vyvolání (elicitační odpověď) při opakované expozici.

• 1. Senzibilizace: Alergen pronikne bariérou (kůže, sliznice). Dendritické buňky (včetně Langerhansových) jej zpracují a prezentují v lymfatické uzlině T-lymfocytům přes MHC II. V prostředí cytokinů IL-4 a IL-13 dochází k diferenciaci na Th2 buňky. Th2 buňky pomocí IL-4/IL-13 indukují třídní přeskupení B-lymfocytů na IgE. Plazmatické buňky produkují alergen-specifické IgE, které se vážou na vysoce afinní receptory FcεRI na žírných buňkách a bazofilech v tkáních. Organismus je nyní „připravený“ – senzibilizovaný.
• 2. Elicitační (vyvolávací) fáze: Při dalším kontaktu alergen křížově váže dvě sousední molekuly IgE na FcεRI, čímž spustí degranulaci žírných buněk a bazofilů a syntézu nových mediátorů.

Raný a pozdní fáze alergické reakce

• Raný fáze (minuty): exocytóza histaminu, tryptázy a dalších mediátorů vede k vazodilataci, zvýšené permeabilitě (edém), svědění, bronchokonstrikci a sekreci hlenu.
• Pozdní fáze (hodiny): novotvořené mediátory (leukotrieny C4/D4/E4, prostaglandiny, PAF) a cytokiny (IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF) rekrutují eozinofily, Th2 a ILC2 buňky, které udržují zánět a remodelaci (např. u astmatu zhrubnutí bazální membrány, hyperplázie sliznicových žláz).

Mediátory a receptory: klíčové molekulární děje

• Histamin (H1 receptory): vazodilatace, propustnost cév, kontrakce hladké svaloviny průdušek, svědění.
• Leukotrieny a prostaglandiny: dlouhodobější bronchokonstrikce, sekrece hlenu, chemotaxe eozinofilů.
• Proteázy (tryptáza, chymáza): aktivace proteázou aktivovaných receptorů, remodelace extracelulární matrix.
• Th2 cytokiny (IL-4/IL-13/IL-5): udržování produkce IgE, eozinofilie, změny epitelové bariéry.
• FcεRI a inhibiční FcγRIIb: rovnováha aktivačních a inhibičních signálů na žírných buňkách ovlivňuje práh degranulace.

Bariéra, epitel a mikroprostředí

Kožní a mukózní bariéra je první linií ochrany. Poruchy filagrinu (atopická dermatitida) a dysbióza mikrobioty zvyšují trans-epiteliální průnik alergenů. Epitelové buňky při podráždění uvolňují „alarminy“ (TSLP, IL-25, IL-33), které aktivují vrozené lymfoidní buňky typu 2 (ILC2) a posilují Th2 polarizaci.

Role genetických a environmentálních faktorů

• Genetika: polymorfismy v genech pro IL-4R, filagrin a regulaci FcεRI zvyšují riziko atopie.
• Environment: expozice roztočům, plísním, tabákovému kouři, znečištění; „hygienická hypotéza“ upozorňuje na vliv nízké mikrobiální diverzity v raném dětství.
• Kofaktory: fyzická námaha, alkohol, NSAID, infekce nebo teplo mohou snížit práh reakce (např. u potravinové anafylaxe).

Mechanismus anafylaxe

Ana­fylaxe je systémová, život ohrožující IgE-mediovaná reakce s rychlým nástupem. Masivní degranulace žírných buněk a bazofilů vyvolá generalizovanou vazodilataci, kapilární únik (hypotenze, šok), bronchiální spazmus, angioedém a gastrointestinální příznaky. Kromě IgE může zřídka anafylaxi vyvolat aktivace komplementu (analytotoxiny C3a/C5a) nebo přímé spuštění žírných buněk (některé léky, kontrastní látky).

Ne-IgE mechanismy alergie

• Typ II/III: léčivy indukované cytotoxické či imunitně-komplexové reakce (hemolýza, trombocytopenie, vaskulitida).
• Typ IV: T-buněmi zprostředkované opožděné reakce – haptenace malých molekul (nikl, parfémy, léky) na kožní proteiny, prezentace DC, aktivace Th1/Th17 (IFN-γ, IL-17) a cytotoxických T buněk → ekzémový zánět.
• Neimunologické intolerance: pseudoalergie (přímá aktivace mastocytů), enzymové deficity (laktázová insuficience) – nejde o pravou alergii.

Křížová reaktivita a komponentově-rezoluční imunodiagnostika

Alergeny obsahují různé proteinové komponenty (PR-10, profiliny, LTP, tropomyosiny). Protilátky proti homologickým epitopům mohou reagovat přes zdroje (např. bříza ↔ jablko). Identifikace molekulárních komponent (např. Ara h 2 u arašídů) pomáhá předpovědět závažnost a pravděpodobnost systémových reakcí.

Diagnostika: od kliniky k biomarkerům

• Anamnéza: vztah příznaků ke konkrétnímu spouštěči, časování (minuty vs. hodiny), přítomnost kofaktorů.
• Kožní prick testy a intradermální testy: detekují přítomnost funkčního IgE vázaného na kožní žírné buňky.
• Specifické IgE v séru: kvantifikace včetně komponentové diagnostiky; celkové IgE je málo specifické.
• Tryptáza: zvýšení v akutní fázi anafylaxe svědčí pro systémovou degranulaci; bazální hladina může indikovat mastocytózu.
• Provokační testy (orální, nazální, bronchoprovokační): zlatý standard u potravin, vyžadují monitorované podmínky.

Patofyziologie orgánově specifických projevů

• Kůže (urtikárie, angioedém): histaminová vazodilatace a únik tekutiny v dermis; rychlý nástup a ústup.
• Dýchací cesty (alergická rinitida, astma): edém sliznice, hypersekrece hlenu, bronchokonstrikce a pozdní eozinofilní infiltrace s remodelací.
• GIT (potravinová alergie): kontrakce hladké svaloviny, zvýšená permeabilita, bolesti břicha, zvracení, průjem; při těžkých formách systémové projevy.
• Oči (konjunktivitida): vazodilatace spojivky, slzení, svědění.

Tolerance a její selhání

Fyziologicky zajišťují toleranci Treg buňky (IL-10, TGF-β), orální tolerance (guty-associated immune system) a správná funkce bariéry. Selhání nastává při genetické predispozici, poruše bariéry, dysbióze a pro-alergickém cytokinovém mikromilieu (TSLP/IL-33/IL-25), které posouvají odpověď od Treg k Th2/ILC2.

Imunomodulace: proč funguje alergenní imunoterapie

Alergenní imunoterapie (AIT) (subkutánní nebo sublingvální) opakovanou kontrolovanou expozicí alergenu posunuje imunitní odpověď od Th2 k tolerogenním mechanismům. Dochází k nárůstu blokujících IgG4 protilátek, snižování volného IgE, upregulaci Treg a snížení reaktivity žírných buněk a bazofilů. Klinicky to vede ke zvýšení prahu reaktivity a redukci symptomů.

Cílené biologické a farmakologické zásahy

• Anti-IgE (omalizumab): váže cirkulující IgE, snižuje expresi FcεRI, tlumí degranulaci.
• Anti-IL-5/IL-5R (mepolizumab, benralizumab): redukuje eozinofílii.
• Anti-IL-4Rα (dupilumab): blokáda signalizace IL-4/IL-13, zlepšení astmatu a atopické dermatitidy.
• Antihistaminika (H1 blokátory): tlumí účinek histaminu v raných fázích.
• Antileukotrieny, intranazální kortikosteroidy, inhalační kortikosteroidy: tlumí zánětlivé kaskády a symptomy.
• Adrenalin při anafylaxi: alfa- a beta-agonista, reverzuje vazodilataci a bronchiální spasmus, zvyšuje srdeční výdej.

Mechanismus kontaktních (typ IV) alergií

Malé chemikálie (hapteny) pronikají kůží, kovalentně se vážou na vlastní proteiny a vznikají neoantigeny. Dendritické buňky je prezentují T-lymfocytům, které se diferencují především na Th1/Th17 a CD8+ cytotoxické buňky. Při opakovaném kontaktu vzniká opožděná reakce (24–72 h) s ekzémovým zánětem, svěděním a deskvamací.

Prevence a management z pohledu mechanismů

• Posílení bariéry: kožní hydratace a emoliencia při atopii; sanace nosní sliznice; omezení iritantů a kouře.
• Modulace expozice: redukce roztočů (matracové potahy, větrání), pylové expozice podle sezóny, racionální diety bez zbytečných eliminací.
• Imunologická intervence: včasná diagnostika a zvažování AIT při vhodných indikacích; edukace o adrenalínovém autoinjektoru u rizikových pacientů.
• Mikrobiální vlivy: podpora diverzity mikrobioty životním stylem (příroda, pestrá strava), racionální užívání antibiotik.

Časování a prahové jevy

Intenzita reakce závisí na dávce a formě alergenu, místě vstupu a přítomnosti kofaktorů. U potravinových alergií je důležitý práh příjmu – množství, při kterém se objeví příznaky. U respiračních alergií se uplatňuje kumulativní expozice a meteorologické faktory (např. bouřky mohou fragmentovat pyl a zvyšovat inhalovatelnou frakci).

Diferenciální diagnostika

• Nealergické rinitidy a urtikárie: neimunologické mechanismy (chlad, tlak, cholinergická urtikárie).
• Potravinové intolerance: enzymatické (laktóza), farmakologické (biogenní aminy), neimunologické reakce na přídatné látky.